曹雪涛院士研究团队

Nature子刊发表抗病毒天然免疫表观调控新机制

来自永利集团3044官网欢迎您基础医学研究所的曹雪涛院士研究团队和第二军医大学医学免疫学国家重点实验室的侯晋教授联合攻关，证实RNA解旋酶DDX46能使抗病毒转录子的mRNA发生去m⁶A甲基化修饰从而形成核滞留，进而参与抑制抗病毒天然免疫。这一重要的免疫表观调控新机制发表在8月29日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

I型干扰素在机体抗病毒天然免疫应答中发挥关键性的作用，因此在病毒感染过程中I型干扰素的表达需要受到精确调控，以确保清除入侵的病毒后能避免机体受到病理性损伤。然而在过去几十年中调控I型干扰素表达的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路中的胞质内蛋白，那么细胞核内蛋白以RNA修饰的方式参与调控I型干扰素表达的机制目前仍然未知并且需要进一步研究发现。

DEAD-box解旋酶（DDX）家族成员对RNA的识别和代谢过程非常重要，它们在调控抗病毒天然免疫中的作用受到科学家的密切关注。以前报道DDX家族成员能充当病毒组份的感受器和抗病毒信号通路中的胞质内调控因子。尽管如此，由于大部分DDX家族成员定位于细胞核并且几乎调控RNA代谢的各个方面，是否这些细胞核内的解旋酶通过RNA编辑的方式来调控抗病毒天然免疫应答目前仍未知。另外，m⁶A修饰是mRNA上一种重要的转录后修饰方式，参与调控mRNA的剪切、出核、翻译和降解等生理过程。m⁶A修饰在调控天然免疫应答中的作用目前仍未知。

在这篇文章中研究人员证实，在病毒感染小鼠腹腔巨噬细胞后，DDX46能显著抑制I型干扰素的表达，iCLIP-seq发现DDX46能结合到MAVS，TRAF3和TRAF6的CCGGUU保守基序上。当病毒感染后，DDX46与m⁶A去甲基化酶ALKBH5之间的结合显著增强，使得与DDX46结合的抗病毒转录子发生m⁶A去甲基化修饰而形成核滞留，下调抗病毒转录子的蛋白表达从而负向调控I型干扰素的表达。此外，在DDX46^+/-小鼠的体内实验中也进一步验证了DDX46能抑制抗病毒天然免疫应答。

在973计划、国家自然科学基金、永利集团3044官网欢迎您医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-003）等项目的资助下，曹雪涛院士与永利集团3044官网欢迎您基础医学研究所郑青亮博士后以及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室侯晋教授等进行合作研究，新研究揭示了核内RNA解旋酶DDX46通过ALKBH5去除抗病毒转录子m⁶A修饰的新方式参与调控抗病毒免疫应答。该研究也为RNA m⁶A修饰参与调控天然免疫应答和炎症提供了一种新的见解，为控制感染和炎症疾病提供了潜在的靶标。

文章链接:https://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3830.html

（基础医学研究所）