2022年6月13日，永利集团3044官网欢迎您基础医学研究所宋伟团队与永利集团3044官网欢迎您肿瘤医院赵宏团队合作在国际著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了题为“RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy”的研究论文，揭示了E3连接酶环指蛋白138（RING finger protein138,RNF138）在结直肠癌炎癌转化及进展过程中的分子机制、抑癌功能以及肿瘤治疗中的转化应用前景。

结直肠癌是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因，往往源于持续的炎症反应。本研究通过结直肠癌临床组织芯片分析，发现RNF138与核转录因子κB（Nuclear factor-kappa B,NF-κB）亚基p65的活化（p-p65）成负相关性，且约占总病例数34.8%的RNF138（低）及p-p65（高）患者的无疾病生存率和总生存期均显著低于其余三组患者。抑制剂筛选研究发现，NF-κB抑制剂SC75741可明显抑制RNF138（低）及p-p65（高）的病人来源异种移植（Patient derived xenograft, PDX）模型中肿瘤的生长。

图1 RNF138低表达与NF-κB持续活化的病人来源异种移植（PDX）模型，SC75741可明显抑制肿瘤生长

功能机制方面，本研究利用RNF138敲除小鼠建立了慢性肠炎、炎性肠癌和肠癌类器官模型，发现RNF138在抑制肠炎-肠癌转化中起着关键调控作用。转录组测序分析发现NF-κB信号通路在这一过程中发挥关键作用。通过多种分子生物学实验，发现RNF138主要通过其泛素互作基序(ubiquitin interacting motif, UIM)结构域结合核转录因子κB诱导激酶和IκB 激酶β结合蛋白(NF-κB-inducing kinase-and IκB kinase-β-binding protein, NIBP),抑制其核质穿梭从而负调控NF-κB信号活性。上述结果揭示了RNF138通过NIBP对NF-κB信号的调控是非依赖于泛素连接酶活性的新机制。

综上所述，本研究以临床问题为切入点，从动物表型、分子机制和临床转化等多个层面系统地阐明了RNF138对结直肠肿瘤发生和发展的调控机制及治疗应用，揭示了该蛋白通过E3非依赖方式促进NIBP胞核-胞浆转运调控NF-κB通路的新机制，并为靶向RNF138低表达型CRC患者的干预和治疗提供了新策略。

图2 本研究示意图

本研究获得永利集团3044官网欢迎您医学与健康科技创新工程（2017-I2M-4-002,2021-I2M-1-019,2021-I2M-1-014,2021-I2M-1-066）和国家自然科学基金（81672472，81972311,81672461）等项目的支持。基础医学研究所路亚岚和黄容博士、肿瘤医院应建明主任医师和李星辰博士为论文共同第一作者。肿瘤医院赵宏主任医师、基础医学研究所宋伟研究员和刘长征研究员为该论文共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-022-00985-1