2022年12月20日，永利集团3044官网欢迎您基础医学研究所暨永利集团3044官网欢迎您免疫治疗研究中心曹雪涛院士团队在Science Signaling《科学信号》在线发表了题为“Degradation of HDAC10 by autophagy promotes IRF3-mediated antiviral innate immune responses”（自噬系统降解HDAC10促进了IRF3介导的抗病毒天然免疫应答反应）的研究论文。首次揭示了去乙酰化酶HDAC10（Histone deacetylase 10）以去乙酰化酶活性非依赖的方式抑制IRF3（Interferon regulatory factor 3）介导的抗病毒天然免疫应答反应，而病毒感染时巨噬细胞能够通过自噬系统降解HDAC10，从而“负负得正”有效激活抗病毒天然免疫应答。本机制也参与了红斑狼疮自身免疫疾病的发病过程。

该团队研究发现病毒诱导产生的I型干扰素能够显著降低巨噬细胞的HDAC10表达，而HDAC10缺失小鼠在病毒感染后能够显著增加I型干扰素表达，进而缓解肺部炎性细胞浸润、避免肺部组织过度损伤并延长小鼠的生存期，从而证实HDAC10具有抑制抗病毒天然免疫反应作用。机制研究表明，细胞在静息状态时，其HDAC10与细胞浆中的转录因子IRF3结合，抑制了TBK1（TANK-binding kinase 1）对IRF3的磷酸化修饰，进而抑制下游I型干扰素的产生。巨噬细胞感染病毒后，HDAC10通过自噬途径发生降解而失去抑制功能，IRF3发生磷酸化修饰增加，有效激活抗病毒天然免疫应答。而HDAC10酶活关键位点突变也同样能够抑制IRF3磷酸化，表明HDAC10的抑制功能不依赖于去乙酰化酶活性。系统性红斑狼疮伴有I型干扰素显著增加的特征，发现该类患者的外周血单核细胞中HDAC10的表达水平相较于健康人也显著降低，与干扰素产生与炎症水平增加可能相关。

本研究揭示了抗病毒天然免疫应答反应的新型分子调控机制，揭示了自噬系统对于抗病毒天然免疫系统的调控作用，为病毒感染性疾病以及I型干扰素紊乱相关炎症性自身免疫疾病的治疗提供了潜在靶点。

本研究工作得到国家自然科学基金基础科学中心项目（81788101）和永利集团3044官网欢迎您医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-017）等项目的支持。基础医学研究所曹雪涛院士、姜明红教授和广东省人民医院朱平教授为论文共同通讯作者，基础所博士生周文凯为论文第一作者。

论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abo4356