2023年9月18日，永利集团3044官网欢迎您基础医学研究所张卫奇团队在 Carbohydrate Polymers《碳水化合物聚合物》期刊上发表了题为“Hyaluronan nanogel co-loaded with chloroquine to enhance intracellular cisplatin delivery through lysosomal permeabilization and lysophagy inhibition” （共载氯喹的透明质酸纳米凝胶通过溶酶体膜通透化和抑制溶酶体自噬促进顺铂的胞内递送）的研究性论文。该研究将化疗药物顺铂(Cisplatin, Cis)与氯喹（Chloroquine, CQ）共载于透明质酸(Hyaluronan, HA)纳米凝胶上，极大地提高了Cis的胞内递送效率，可高效实现三阴性乳腺癌的靶向递送与治疗。

天然多糖HA，具有生物相容性好与可降解的特点，同时兼具肿瘤CD44的靶向能力，已广泛应用于药物递送载体的研发。在针对肿瘤的药物递送过程中，药物会与其载体一起经细胞内吞等途径进入溶酶体，这一过程不可避免地限制了药物分子与其胞内靶标的结合。因此，促进药物分子从溶酶体的逃逸，即可提高其胞内递送效率，将有助于提高递送药物最终的抗肿瘤效应。Cis作为一线化疗药物，其主要通过与细胞核内DNA的结合形成Cis-DNA缀合物从而杀死肿瘤细胞，因此Cis在溶酶体中的“囚禁”并不利于其发挥抗肿瘤效应。而CQ作为经典的抗疟疾药和自噬抑制剂，能够提高胞内溶酶体的pH值并增加溶酶体膜的通透性。CQ与Cis的共递送，有望促进Cis的溶酶体逃逸，提高其胞内递送效率与抗肿瘤效应，但双药的使用无疑会带来叠加的毒副作用。

该研究利用透明质酸(HA)、顺铂（Cis）与氯喹(CQ)之间的分子自组装，成功制备了HA/Cis/CQ纳米凝胶（图1）。在完成该纳米凝胶的理化表征后，系统评价了HA/Cis/CQ在三阴性乳腺癌小鼠模型中的抗肿瘤效应。研究表明HA/Cis/CQ纳米凝胶可以实现药物缓释的同时，通过HA与肿瘤细胞高表达的CD44之间的特异结合，可实现乳腺癌的靶向递送。进一步的机制研究发现，纳米凝胶中的CQ不仅可以促进溶酶体膜通透化（Lysosomal membrane permeabilization, LMP），同时可以抑制溶酶体自噬（Lysophagy）。该过程综合提高了Cis的溶酶体逃逸，有利于形成更多的Cis-DNA缀合物，进而促进Cis递送的抗肿瘤效应（图2）。该HA/Cis/CQ纳米凝胶与游离药物组合(Cis+CQ)相比，保留了其高效的抗肿瘤效应的同时，可以显著降低相关的肾脏毒性。本研究中提出的CQ共载纳米凝胶，为促进多糖药物载体的胞内递送效率提供了新的策略。

图1. HA/Cis/CQ纳米凝胶的制备与表征。（A）1H NMR分析。（B）HA/Cis/CQ的DLS测试。（C）HA/Cis/CQ的TEM表征。

图2.HA/Cis/CQ促进Cis胞内递送和抗肿瘤效应的机制示意图。

本研究工作得到了北京市科技新星计划（Z201100006820110，Z211100002121016）、永利集团3044官网欢迎您医学与健康科技创新工程（CIFMS 2021-I2M-1-006,2022-I2M-JB-003）和国家重点实验室自主课题（2060204）的资助。基础医学研究所张卫奇副研究员为论文通讯作者，博士研究生高梦涵为该论文第一作者。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861723008809