目前，新冠病毒（SARS-CoV-2）在全球仍旧处于大流行阶段，其感染人数和死亡人数仍持续攀升，目前尚无特效的抗病毒药物用于COVID-19的治疗。因此，研发高效的抗新冠病毒药物迫在眉睫。为助力抗新型冠状病毒药物研发，病原生物学研究所崔胜课题组于2021年1月在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表题为《Crystal structure of SARS-CoV-2 papain-like protease》的论文。该研究在国际上率先阐明了新型冠状病毒重要药靶-木瓜样蛋白酶（Papain-like protease，以下简称PLpro）无配体及与抗新冠病毒高效抑制剂GRL0617的高分辨率三维结构。该研究为新冠药物的快速研发奠定了坚实基础。

本研究团队首先解析了新型冠状病毒PLpro无配体的晶体结构，晶体特殊的堆积方式和高溶剂含量以及适度的分辨率为基于片段的高通量抑制剂筛选提供了强有力的结构生物学平台。随后筛选和评价了一批FDA批准的针对SARS和MERS等 PLpro的临床药物对SARS-CoV-2 PLpro的适用性，诸如Disulfiram、 6-thioguanine（6-TG）、Famotidine、Ebselen 和 4′-O-methylbavachalcone等，发现对于SARS和MERS等 PLpro具有抑制活性的药物并不适用于SARS-CoV-2 PLpro，而一种萘类的非共价抑制剂GRL0617显示出了很强的抑制活性。通过解析GRL0617和SARS-CoV-2 PLpro 复合物的晶体结构显示，GRL0617通过占据和封锁PLpro底物结合口袋S3和S4，发挥了抑制活性，而结合位点与PLpro的活性中心无关。结合最近多篇针对SARS-CoV-2 PLpro的药物筛选失败的案例，该研究提示以萘类为基础的非共价抑制剂开发可能是抗SARS-CoV-2 PLpro新药研发的有效途径。而GRL0617是迄今国际公认活性最好的PLpro抑制剂，具有良好的应用前景。

图：GRL0617抑制SARS-CoV-2 PLpro活性及结构基础

病原所崔胜研究员为本文的通讯作者，副研究员高小攀博士、秦博主管技师和博士生陈埔为本文的共同第一作者。该项工作得到了永利集团3044官网欢迎您医学与健康科技创新工程（2017-I2M-1-014和2016-I2M-1-013）、重大专项 (2018ZX10101001)等项目的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520306985

文图|病原生物学研究所